英夫利西单抗治疗后潜伏性肺结核激活,儿童

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英夫利西单抗治疗后潜伏性肺结核激活,儿童克罗恩病患者转换维得利珠单抗治疗成功

文献来源:YeungnamUnivJMed.Feb19

特别声明:本文属于医学专业文章,仅供医疗专业人员学术交流。不适合作为非专业人士疾病教育或科普用途。既往的观点与实践:

克罗恩病(CD)炎症性肠病(IBD)的主要类型之一,表现为整个胃肠道发生节段性的炎症和溃疡。

大约25%的CD患者诊断年龄<20岁,而且与成年发病的患者相比疾病进展更快。因此,年轻的CD患者需要尽早使用免疫抑制剂和/或生物制剂。

维得利珠单抗(VDZ)是一种人源化单克隆抗体,靶向作用于淋巴细胞表面的α4β7整合素,阻止其结合肠黏膜静脉血管内皮的MadCAM-1。

因此,维得利珠单抗可以选择性抑制淋巴细胞向肠道炎症阻止迁移和聚集,不影响全身其它部位的炎症反应,其炎症抑制作用具有肠道选择性。

因此与其他生物制剂相比,维得利珠单抗的肠道选择性作用机制在安全性方面具有优势。

在适应症方面,维得利珠单抗目前仅被批准治疗成年的IBD患者。而抗-TNF药物(如英夫利西单抗),被批准用于儿童CD患者的治疗。

在此,报道韩国大邱市一例少见的儿童CD患者,在英夫利西单抗治疗期间发生严重活动性肺结核(TB)感染,之后转换维得利珠单抗治疗实现成功缓解。

维得利珠单抗适应症之外的儿科用药,得到大邱市庆北国立大学机构审查委员会(IRB)的批准,也获得了患者及其父母的知情同意。

病例报告:

一名16岁女性患者,因腹痛、腹泻和便血症状入院,在韩国大邱市医院接受治疗,为期2个月。

患者既往没有特别的病史。之前接种过卡介芽孢杆菌疫苗(BCG),没有肺结核的既往史或家族史。

患者入院的实验室测试显示:

白细胞计数为4,/μL血红蛋白水平为6.2g/dL血小板计数为,/μL白蛋白水平为3.0g/dL红细胞沉降率(ESR)为mm/hrC反应蛋白(CRP)水平为8.0mg/dL

粪便免疫化学测试(FIT)阳性,粪钙卫蛋白(FC)2,mg/kg。通过粪便培养和粪便聚合酶链反应(PCR),未检测到病原体。

胸部X线检查,未发现肺部异常,干扰素-γ释放测定(IGRA)阴性。

结肠镜检查显示:回肠末端和结肠存在多灶性溃疡(见下图)。

在组织检查显示,在回肠末端和结肠观察到隐窝炎、隐窝脓肿和非干酪性肉芽肿。抗酸染色、结核菌培养和PCR均为阴性。

上消化道内镜检查显示十二指肠溃疡,磁共振肠造影显示回肠多段肠壁增厚(见下图)。

因此,该患者被诊断克罗恩病,巴黎分类为A1b,L3+L4ab,B1,G0表型。儿童克罗恩病活动指数(PCDAI)为50,克罗恩病简单内镜评分(SES-CD)为22。

于是,开始给予患者全肠内营养(EEN)、美沙拉嗪和硫唑嘌呤治疗。治疗后一个月,患者的PCDAI评分降低到10。

但是,在完成8周全肠内营养治疗后的1个月,患者疾病复发,PCDAI评分升至42.5。因此患者开始口服50mg/天糖皮质激素(泼尼松龙)。

但患者口服激素治理哦啊效果不佳,无法控制症状,因此开始使用抗-TNF药物(英夫利西单抗)。

开始英夫利西单抗之前筛查了胸部X光片,未发现肺部异常,且IGRA阴性。在第二次IFX输注后,患者症状消失,PCDAI评分降至7.5。

然而,接受第3次英夫利西单抗输注后一周,患者出现疲劳、发烧、咳嗽和呼吸困难。

胸部X线胸片和胸部CT显示左胸腔积液,伴有轻度胸膜增厚和结节,提示结核性胸膜炎(见下图)。

于是进行胸腔穿刺,对胸腔积液标本进行结核杆菌PCR检测结果显示阳性,同时IGRA检测阳性,确认活动性肺结核。

立即中止英夫利西单抗治疗,开始异烟肼、乙胺丁醇、利福平和吡嗪酰胺组成的标准4联抗结合治疗方案,为期2个月。然后继续使用异烟肼、乙胺丁醇和利福平治疗4个月。

同时,患者重新开始全肠内营养(EEN)治疗8周,随后使用美沙拉嗪维持治疗。治疗6个月后,患者的肺结核完全治愈。

然而,抗结核治疗结束之后,患者的CD疾病再次复发,出现腹泻、体重减轻等症状。

实验室结肠结果显示:

白细胞计数为7,/μL血红蛋白水平为6.8g/dL血小板计数为,/μL白蛋白水平为3.1g/dLESR为45mm/hrCRP为2.2mg/dLFIT阳性,FC2,mg/kg

在粪便培养和粪便PCR中,未检测到病原体。PCDAI评分为47.5,回肠结肠镜检查证实CD疾病恶化。

因此,计划为患者重新启动英夫利西单抗治疗。但由于担心会再次出现严重的活动性结核,因此经过患者本人和父母同意,使用维得利珠单抗(而不是重新使用英夫利西单抗)。

在使用维得利珠单抗前,患者的体重为57公斤。因此根据成年患者的药物使用剂量和间隔,在第0、2和6周以mg的剂量进行诱导治疗,之后每8周进行一次维持治疗。

在接受维得利珠单抗输注后起效快速,表现出对该药物的快速应答。在治疗第6周(第3次输注之前)已经达到临床缓解,炎症指标正常(见下图/表)。

维得利珠单抗维持治疗1年时,结肠镜检查结果显示内镜愈合(见下图)。

在治疗期间使用酶联免疫吸附测定试剂盒进行治疗药物监测(TDM)。显示维得利珠单抗治疗期间抗药抗体始终为阴性(定义为≤10AU/mL)

目前该患者一直使用维得利珠单抗单抗维持治疗(第二年),一直保持临床和炎症标志物缓解,没有发生包括结核再激活在内的严重不良事件。

讨论与启示:

抗-TNF药物用于CD治疗后,患者的治疗效果无疑得到了改善。但抗-TNF药物会增加包括结核病在内的严重感染风险。

既往的报道显示,抗-TNF药物会使活动性结核病的风险增加2至8倍。其中主要是潜伏性结核感染(LTBI)的再激活,大多数活动性结核病例都发生在开始抗-TNF治疗后的3至4个月内。

因此,世界各国均强烈建议在抗-TNF治疗之前严格筛查潜伏性结合感染,尤其是在亚洲国家(结核和潜伏性结核感染高发)。

这例患者之前接受过卡介苗接种,没有任何结核病史或活动性结核病暴露,而且在CD诊断和使用英夫利西单抗之前2次筛查结核均为阴性(胸部X光和IGRA结核病筛查)。

但不幸的是,患者使用英夫利西单抗治疗5周时仍然出现了活动性肺结核的症状,表明发生了潜伏性结核再激活,之前多次筛查均未发现。

根据治疗指南,患者抗结核治疗后出现CD疾病复发时,本可以重新启动英夫利西单抗治疗。

但由于患者刚经历过严重的活动性结核病,担心重新使用英夫利西单抗时再次出现结核感染,因此选择使用维得利珠单抗。

在成年CD和UC患者中,已证实维得利珠单抗可以有效实现临床缓解和黏膜愈合,且不增加感染、严重感染和恶性肿瘤的风险。

尤其是在结核感染方面,患者使用维得利珠单抗治疗期间的结核感染发生率仅为0.1/患者-年。而英夫利西单抗和阿达木单抗(抗-TNF药物)的结核发生率分别为1.34和0.79/患者-年。

与成年CD患者相比,儿童IBD患者使用维得利珠单抗的治疗经验相对不多。

根据ECCO/ESPGHAN(欧洲克罗恩和结肠炎组织,欧洲儿科胃肠病/肝病和营养学会)指南,对于长期活动或激素依赖的儿童UC患者,经过剂量优化仍不能缓解的儿童CD患者,维得利珠单抗可以作为二线生物制剂疗法(尽管尚未批准用于儿童患者的治疗)。

真实世界临床实践中,也有关于维得利珠单抗治疗儿童IBD患者的报道。

之前一项多中心回顾性研究,证实了维得利珠单抗治疗儿童IBD患者的疗效和安全性。研究纳入64例抗-TNF药物治疗失败的儿童IBD患者,维得利珠单抗治疗后随访24个月。结果显示UC和CD患者的临床缓解率分别为39%和24%,无激素缓解率分别为37%和14%。

另一项纳入52名儿童IBD患者的回顾性研究显示,维得利珠单抗治疗第14周的临床缓解率,UC和CD分别为76%和42%。

关于难治性CD患者中维得利珠单抗的起效速度,GEMINI3研究显示,对于那些先前抗-TNF药物治疗失败的CD患者,维得利珠单抗诱导治疗可能需要更多耐心,部分患者在第10周才能观察到症状改善和应答。

但与之相反,这例患者在维得利珠单抗治疗后显示出对快速的起效和应答。而且一直持续保持疾病缓解,治疗1年时观察到内镜愈合。

分析这例患者快速起效的原因,可能是由于患者是因为活动性结核感染而停药,并不属于抗-TNF药物治疗失败的患者。因此维得利珠单抗的起效和应答较好。

总而言之,这里报告了一例韩国的儿童CD患者,在英夫利西单抗治疗期间发生活动性肺结核,转换维得利珠单抗治疗后成功实现缓解。

因此,对于抗-TNF药物导致结核病再激活,或者潜伏性结核激活风险较高的患者,维得利珠单抗是一个不错的治疗选择。在儿童IBD中也是如此。

(本文仅供个人学习)

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