LAM入选《第一批罕见病目录》
年5月，国家发布了《第一批罕见病目录》，共纳入罕见病种，淋巴管肌瘤病（LAM）作为首批入选。医院呼吸与危重症医学科徐凯峰教授团队10多年来深耕LAM病，见证了我国该领域研究从0到1的发展历程，也成为我国罕见病研究的一个典范。
医院呼吸与危重症医学科主任医师徐凯峰
LAM到底是什么
淋巴管肌瘤病（LAM）是一种罕见的肺部疾病，好发于女性尤其是育龄期女性，主要分为散发型LAM（sLAM）和结节性硬化症相关LAM（TSC-LAM）两种（具有遗传性）。一般罕见病的发生率在万分之一以下，sLAM的发生率在女性中为百万分之五。结节性硬化症（TSC）成年女性患者中，LAM的发生率超过三分之一。
LAM最常见的临床症状是呼吸困难、咳嗽、咯血、气胸、胸腔积液和腹部囊性病变等，随着病情进展，患者肺功能逐渐下降，最终可以发生呼吸衰竭。
我国首例LAM报道于年，迄今为止，全国登记在册的sLAM患者接近人（全球注册登记约余人），大部分患者还处于漏诊或误诊状态。
诊断LAM须知道这些
据估计，我国目前至少有多位散在型LAM患者没有登记，可能与这些患者被误诊或漏诊相关。而TSC-LAM漏诊的更多。因此应该学会识别这种疾病，使患者更早的得到适宜的治疗。
LAM的诊断指南指出，肺部CT出现典型的弥漫性囊性改变，可以通过病理诊断，或在出现肾血管肌脂瘤、乳糜胸或乳糜腹水、淋巴管肌瘤、或TSC时诊断。还可以通过血液血管内皮细胞增长因子-D（VEGF-D）来诊断。
从影像学来看，LAM典型肺CT表现为双肺弥漫分布的直径2～5毫米或者更大的薄壁囊泡，典型的重度弥漫性LAM的肺病理形态类似于我们生活中常见的丝瓜瓤样，布满了薄壁的囊泡。
（LAM患者肺部的改变，图片来源：协和呼吸）
（LAM患者肺部的影像学改变，图片来源：协和呼吸）
美国国立卫生研究院（NIH）根据病变累占全肺比例将LAM分为轻（＜全肺1/3）、中（全肺1/3至2/3）、重（＞全肺2/3）三个等级。从临床症状来看，约60%的LAM患者一生中出现至少一次气胸，约20%的LAM患者伴有乳糜胸，20%的LAM患者合并肾脏血管肌脂瘤。
近期研究发现，外周血血管内皮生长因子（VEGF-D）升高对于LAM诊断具有较高的敏感性和特异性，因此，VEGF-D＞ng/L也可作为确诊LAM的证据。
对于成年女性，如果出现慢性呼吸困难，有气胸、乳糜胸、肾肿瘤等，需要警惕LAM。LAM的诊断虽然把病理作为金标准，但确诊LAM并不一定需要病理。根据典型的临床和肺部CT表现，如果还有其他支持证据，如乳糜胸、肾血管肌脂瘤、TSC或血清VEGF-D增高，就可以临床确证。
发病与mTOR通道有关
说到LAM的发病机制，绕不开mTOR信号通道。
我们知道，生命活动需要能量，那么细胞活动也需要各类原料和能量。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）就是具有调控能量来源及细胞生长和代谢作用的一类蛋白。
年，TSC基因首次被成功克隆，该基因（主要是TSC1和TSC2基因）与mTOR通道相关，编码结合核蛋白和错构瘤蛋白，突变时可导致多器官的肿瘤形成。
sLAM患者主要发生TSC2基因的体细胞突变，突变使mTOR蛋白通路异常活化，导致肿瘤细胞增殖，形成肿瘤细胞团，并导致小气道堵塞而形成我们所见的肺部的囊性病变。研究者在肺或肾血管肌脂瘤病变区域内可发现TSC2的杂合缺失。同时，在LAM患者的血、尿甚至乳糜液中也可分离到LAM细胞。目前认为LAM是一种低度恶性的肿瘤性疾病。mTOR通路的发现推动了mTOR抑制剂（如雷帕霉素）在其治疗中的应用。
雷帕霉素的LAM尝试
在使用mTOR抑制剂治疗LAM之前，除肺移植外，LAM几乎没有任何有效的药物治疗手段。最早将mTOR抑制剂用于LAM的随机双盲临床试验是年的多中心国际研究MILES试验。
研究发现，雷帕霉素能稳定中重度LAM患者的肺功能，减少症状并改善生活质量。随后的一系列临床试验提示，mTOR抑制剂不仅能够改善LAM患者的肺功能水平，缩小肾错构瘤大小，还能抑制乳糜胸，为LAM治疗带来了里程碑意义的改变。
此外，也有一些通过其他机制对LAM进行治疗的药物临床试验，如针对雌激素异常给予的孕激素和促性腺激素释放激素激动剂、金属蛋白酶抑制剂多西环素、他汀类药物、自噬抑制剂甚至免疫治疗等，但迄今为止还未发现比mTOR抑制剂更为有效的治疗手段。
后记——LAM中国路
LAM在我国的探索之路并非一帆风顺，医院从年开展LAM相关研究，彼时，LAM还只是散在的病例报告，全国尚无该病注册登记系统、生物样本库、患者或医生团体组织。没有数据和患者基础，科学研究也就无从谈起。当时，临床医生对于LAM的认识也极度缺乏，主要诊断方法是「开胸肺活检」，治疗上更是一片空白。
与美国的LAM发展由患者推动相似，年，一位叫王晓莉的LAM患者，自筹资金建立了「LAM中国网站」和患者群，与医院一起拉开了LAM研究大幕。LAM中国网站提供了公众认识渠道、最新LAM资讯、患者教育、患者团体和支持、全国LAM患者注册登记，同时也为推动罕见病立法而努力。
（王晓莉与她建立的网站）
年1月，北京协和医学基金会LAM/TSC罕见病项目启动，同年，首届全国LAM大会在北京举行。同时，血液VEGF-D诊断简化了LAM的诊断方法，使大部分患者免于手术肺活检。雷帕霉素治疗也在国内早期的几家LAM诊疗中心迅速开展。
（徐凯峰教授与他的团队）
年以来，通过医院帅府园论坛会议交流平台，国内外专家以及患者广泛交流，把LAM诊断与治疗的最新理念和方法直接传递到患者。
年，由国家主导的，医院牵头的中国国家罕见病注册系统正式建立（